Механизм действия катехоламинов

Катехоламины и средства, влияющие на адренергическую передачу

Большинство эффектов эндогенных катехоламинов и адренергических средств можно разделить на несколько категорий: 1) возбуждающее действие на некоторые гладкомышечные органы (например, сосуды кожи, почек и слизистых) и железы (например, слюнные и потовые), 2) тормозное действие на другие гладкомышечные органы (например, кишечник, бронхи, сосуды скелетных мышц), 3) возбуждающее действие на сердце (повышение частоты и силы сокращений), 4) метаболическое действие (усиление гликогенолиза в печени и мышцах, мобилизация свободных жирных кислот из жировой ткани), 5) влияния на эндокринные железы, в частности модуляция (усиление или ослабление) секреции инсулина, ренина и гормонов гипофиза, 6) центральное действие (например, возбуждение дыхательного центра, а у некоторых веществ — общее возбуждающее и анорексигенное действие), 7) пресинаптическое действие — торможение или облегчение высвобождения ряда медиаторов, например норадреналина и ацетилхолина (тормозящие влияния играют большую физиологическую роль, чем облегчающие).

Многие из этих влияний и рецепторы, которыми они опосредуются, приведены в табл. 6.1 и 6.3. Разные адренергические средства могут в большей степени оказывать либо те, либо другие из перечисленных эффектов. Однако многие из таких различий носят чисто количественный характер, и поэтому разбирать в деталях влияния каждого из средств этой группы было бы лишним. Мы ограничимся подробным рассмотрением наиболее типичного из них — адреналина.

Рисунок 10.1. Строение различных у адренорецепторов.

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

Эффекты препаратов, вмешивающихся в адренергическую передачу, невозможно понять, не зная классификацию, распределение и функции разных типов, подтипов и подгрупп адренорецепторов. Строение этих рецепторов приведено на рис. 10.1, а подробно они разбираются в гл. 6

Описание к рис. 10.1. Строение различных у адренорецепторов. Каждый из трех основных видов адренорецепторов— a,, Oj и р, в свою очередь, де- I лится на три разновидности. Стимуляция всех подтипов Р-адренорецепторов приводит к активации аденилатциклазы. Альфа^адрено-рецепторы всех подгрупп также сопряжены с одинаковыми системами вторых посредников и внутриклеточными эффекторными структурами — их стимуляция сопровождается ингибированием аденилатциклазы, открыванием зависимых от G-белков калиевых каналов, снижением вероятности открывания медленных кальциевых каналов.

Прессорное действие экстракта надпочечников было впервые обнаружено Оливером и Шефером в 1895 г. (Oliver and Shafer, 1895). В 1899 г. Абель предложил назвать действующее начало таких экстрактов эпинефрином. Эпинефрин, или адреналин, был синтезирован независимо Штшцем и Дейкином (Hartung, 1931). Развитие представлений об эндокринной и медиаторной функции адреналина и норадреналина рассмотрено в гл. 6. В 1910 г.

Баргер и Дейл (Bargerand Dale, 1910) описали эффекты большого числа близких кадреналину синтетических аминов и назвали эти эффекты симпатомиметическими. В этой работе были заложены представления о том, какие структурные особенности определяют действие адренергических средств. В дальнейшем было показано, что введение кокаина и хроническая денервация подавляют реакции на эфедрин и тирамин, но усиливают действие адреналина.

Схема 1. Пути биосинтеза и структура катехоламинов [по Иверсену (L. L. Iversen), 1970 г.]: сплошные стрелки — основные пути биосинтеза, пунктирные стрелки — вспомогательные и возможные пути биосинтеза.

Из этого следовало, что различия между симпатомиметическими аминами не всегда бывают чисто количественными. Появилась точка зрения, согласно которой адреналин действует непосредственно на эффекторные органы, а эфедрин и тирамин — на адренергические окончания. Далее было обнаружено, что резерпин истощает запасы норадреналина (Bertler etal.

Химические свойства

Таблица 10.1. Строение и показания к применению важнейших адренергических средств.

Структурно-функциональная зависимость. В основе строения всех адренергических веществ (табл. 10.1) лежит структура, состоящая из бензольного кольца и этиламиновой боковой цепи. Множество соединений с адренергическим действием образуются путем замен в бензольном кольце,а также при а- и β-атомах углерода и в аминогруппе этилаыиновой цепи.

Многие адренергические вещества влияют непосредственно на адренорецепторы (адреностимуляторы), но соотношение между их сродством к а- и β-адренорецепторам различно —от преимущественно а-адреностимулирующего (норадреналин) до преимущественно β-адреностимулирующего (изопреналин) действия. Точки приложения адренергических веществ многообразны, однако разные вещества из этой группы применяются по разным показаниям (табл. 10.1).

Расстояние от бензольного кольца до аминогруппы. Адренергическая активность резко повышается, если бензольное кольцо и аминогруппа разделены двумя углеродными атомами. Это правило применимо почти ко всем адренергическим веществам.

Замены в аминогруппе. Роль таких замен особенно ярко видна на примере избирательности к а- и β-адренорецепторам: чем длиннее алкильный радикал (например, у изопреналина), тем выше сродство к β-адренорецепторам Бета2-адреностимулируюшее действие норадреналина довольно слабое, а при добавлении в аминогруппу адреналина замещающей метильной группы это действие резко усиливается.

Важное исключение — фенилэфрин: у этого вещества также имеется замещающая метильная группа в аминогруппе, однако он является избирательным а-адреностимулятором. Для β2-адреностимулирующего действия необходим длинный замещающий радикал, однако для того чтобы препарат обладал избирательностью к β2-адренорецепторам (по сравнению с β1-адренорецепторами), требуются и другие замены.

Схема 2. Основные пути превращения катехоламинов в организме (по Дж. Аксельроду, 1966 г.): цифрой 1 указано ферментативное действие катехол-О-метилтрансферазы, цифрой 2 — моноаминоксидазы.

Как правило, чем короче замещающий радикал, тем выше сродство к а-адренорецепторам, но а-адреностимулирующая активность веществ с метильной замещающей группой выше, чем у незамещенных соединений. Так, эта активность максимальна у адреналина, ниже — у норадреналина и почти отсутствует у изопреналина.

Замены в бензольном кольце. Для максимальной активности в отношении как а-, так и β-адренорецепторов необходимы гидроксильные группы в положениях 3 и 4 бензольного кольца. Если одной или обеих этих групп нет и отсутствуют другие заместители в ароматическом кольце, то адреностимулирующая активность снижается.

Поэтому фенилэфрин слабее адреналина и как а-, и как β-адреностимулятор, а β2-адреностимулирующим действием почти не обладает. Исследования структуры и функции β-адренорецепторов показали, что гидроксильные группы при Сеβ204 и Сеβ207 могут образовывать водородные связи с гидроксильными группами катехоламинов в положениях 3 и 4 соответственно (Strader et al., 1989).

https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyrightru

Возможно также, что Асп113 электростатически взаимодействует с аминогруппой катехоламинов. Поскольку Сеβ204 и Сеβ201 располагаются в пятом трансмембранном домене β-адренорецептора (гл. 6), а Асп»3 — в третьем, можно предположить, что катехоламины при связывании располагаются параллельно мембране, образуя мостик между указанными доменами. Впрочем, данные исследования дофаминовых рецепторов позволяют предположить и другие варианты (Hutchins, 1994).

Избирательность по отношению к β2-адренорецепторам у соединений с длинным радикалом при аминогруппе зависит от наличия гидроксильных групп в положениях 3 и 5 бензольного кольца. Так, орципреналин, тербуталин и сходные препараты вызывают расслабление гладких мышц бронхов у больных бронхиальной астмой, но по сравнению с неизбирательными средствами оказывают гораздо меньшее влияние на сердце.

Эффекты некатехоламиновых производных фенилэтиламина частично обусловлены высвобождением норадреналина из пресинаптических окончаний. Поскольку норадреналин слабо действует на β2-адренорецепторы, действие таких веществ опосредовано преимущественно активацией а- и β1-адренорецепторов. Те же из подобных соединений, которые не имеют гидроксильных групп не только в бензольном кольце, но и при β-атоме углерода боковой цепи, действуют исключительно через высвобождение норадреналина.

Поскольку наличие полярных замещающих групп в молекуле фенилэтиламина приводит к снижению жирорастворимости, незамещенные или алкилированные соединения легче проникают через гематоэнцефалический барьер и, следовательно обладают центральным действием. Это характерно, например для эфедрина, амфетамина и метамфетамина. Кроме того, как уже говорилось, отсутствие полярных гидроксильных групп приводит к снижению адреностимулирующего действия.

Действие катехоламинов короткое. При приеме внутрь они неэффективны, так как полностью разрушаются в слизистой кишечника и в печени (гл. 6). На вещества с негидроксильными группами в положениях 3 и 4 (или хотя бы в одном из этих положений) КОМТ не действует, и поэтому как длительность их действия, так и биодоступность при приеме внутрь выше.

Структурная формула сальбутамола

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

Замены при α-атоме углерода. На соединения с такими заменами не действует МАО. Если же подобные замены имеются у некатехоламиновых производных фенилэтиламина, на которые не действует и КОМТ (см. выше), то T1/2 резко повышается. Именно поэтому длительность действия, например, эфедрина и амфетаминов измеряется не в минутах, а в часах.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Все про стресс и депрессию
Adblock detector